به گفته نزدیکانش، او روز دوشنبه در خانه خود در منهتن نیویورک بر اثر مرگ طبیعی جان باخت. خبر درگذشت او را دوست صمیمی اش، سوزان شارلوت، تأیید کرده است.

لسر یکی از چهره های متفاوت تلویزیون و سینمای آمریکا در دهه 1970 بود و با سبک بازی خاص و شخصیت های عصبی، شکننده و در عین حال طنزآمیز، جایگاه ویژه ای در میان مخاطبان پیدا کرد. شهرت اصلی او با سریال طنز و هجوآمیز مری هارتمن، مری هارتمن رقم خورد؛ مجموعه ای که از سال 1976 تا 1977 روی آنتن رفت و با نگاهی انتقادی به زندگی طبقه متوسط آمریکا، مصرف گرایی و فرهنگ عامه، به یکی از آثار ماندگار تلویزیون تبدیل شد. بازی درخشان لسر در این مجموعه برای او نامزدی جایزه امی را به همراه آورد.

پیش از آن، لوییز لسر به واسطه همکاری با وودی آلن وارد دنیای سینما شده بود. آشنایی این دو در سال 1962 شکل گرفت و چند سال بعد، در سال 1966، با یکدیگر ازدواج کردند. این ازدواج چهار سال دوام داشت و در سال 1970 به پایان رسید، اما همکاری حرفه ای آن ها ادامه یافت. لسر در چند فیلم ابتدایی وودی آلن حضور داشت و از نخستین بازیگرانی بود که در شکل گیری سینمای کمدی آلن نقش ایفا کرد.

اگرچه نام او اغلب در کنار وودی آلن مطرح می شد، اما بسیاری از منتقدان معتقد بودند موفقیت واقعی لسر با آثار مستقل خودش رقم خورد. شخصیت مری هارتمن به یکی از نمادهای تلویزیون آمریکا تبدیل شد و بازی او چنان مورد توجه قرار گرفت که تصویرش روی جلد مجلات معتبری مانند نیوزویک، رولینگ استون و پیپل منتشر شد. منتقدان، سبک بازی او را ترکیبی از طنز، آسیب پذیری و نگاهی متفاوت به شخصیت های زن توصیف می کردند.

لسر در طول بیش از شش دهه فعالیت هنری، در آثار سینمایی و تلویزیونی متعددی حضور یافت.

زندگی حرفه ای لسر خالی از حاشیه نبود. در دهه 1970 او برای مدت کوتاهی با مشکلات شخصی و حقوقی روبه رو شد و حضورش در برنامه شنبه شب نیز به دلیل رفتار غیرمتعارفش به یکی از جنجالی ترین قسمت های این برنامه تبدیل شد. با این حال، او همواره به عنوان بازیگری خلاق و صاحب سبک شناخته می شد و بسیاری از هنرمندان نسل های بعدی از شیوه بازی او الهام گرفتند.

لوییز لسر تا سال های پایانی عمر همچنان به تدریس بازیگری و فعالیت های هنری ادامه داد. او از خود کارنامه ای بر جای گذاشت که نه تنها شامل ده ها فیلم و سریال موفق است، بلکه تأثیری ماندگار بر کمدی تلویزیونی و سینمای آمریکا نیز داشته است. از او شریک زندگی اش، مایکل سیترینیتی، به یادگار مانده است.